Nat Med | Yon apwòch milti-omik nan kat timè entegre a

Nat Med | Yon apwòch milti-omik nan kat jeyografik timè entegre, iminitè ak mikwòb nan kansè kolorektal revele entèraksyon mikrobyom nan ak sistèm iminitè a.
Malgre ke biomarqueurs pou kansè nan kolon prensipal yo te etidye anpil nan dènye ane yo, direktiv klinik aktyèl yo depann sèlman sou timè-lymph node-metastasis staging ak deteksyon nan domaj reparasyon ADN (MMR) oswa enstabilite mikwosatellite (MSI) (anplis de tès patoloji estanda). ) pou detèmine rekòmandasyon tretman. Chèchè yo te note yon mank de asosyasyon ant repons iminitè ki baze sou ekspresyon jèn, pwofil mikwòb, ak stroma timè nan kòwòt kansè kolorektal Kansè Genome Atlas (TCGA) ak siviv pasyan yo.

Kòm rechèch la ap pwogrese, yo te rapòte karakteristik quantitative kansè kolorektal prensipal yo, ki gen ladan kansè selilè, iminitè, stromal, oswa mikwòb kansè a, yo te rapòte siyifikativman korelasyon ak rezilta klinik yo, men gen toujou yon konpreyansyon limite sou fason entèraksyon yo afekte rezilta pasyan yo. .
Pou diseke relasyon ki genyen ant konpleksite fenotip ak rezilta, yon ekip chèchè ki soti nan Sidra Institute of Medical Research nan Katar dènyèman devlope ak valide yon nòt entegre (mICRoScore) ki idantifye yon gwoup pasyan ki gen bon pousantaj siviv lè li konbine karakteristik mikrobyom ak rejè iminitè. konstan (ICR). Ekip la te fè yon analiz jenomik konplè sou echantiyon fre nan frizè ki soti nan 348 pasyan ki gen kansè kolorektal prensipal, ki gen ladan sekans RNA nan timè ak matche ak tisi kolorektal ki an sante, sekans antye exome, reseptè selil T gwo twou san fon ak sekans jèn rRNA bakteri 16S, konplete pa tout timè. sekans genòm pou plis karakterize mikrobyom la. Etid la te pibliye nan Nature Medicine kòm "Atlas entegre timè, iminitè ak mikrobyom nan kansè nan kolon".

Atik ki te pibliye nan Nature Medicine

Apèsi sou AC-ICAM

Chèchè yo te itilize yon platfòm jenomik orthogonal pou analize echantiyon timè ki fre nan frizè ak matche ak tisi kolon an sante adjasan (pè timè nòmal) ki soti nan pasyan ki gen yon dyagnostik histolojik kansè nan kolon san terapi sistemik. Ki baze sou sekans antye-egzom (WES), kontwòl kalite done RNA-seq, ak tès depistaj kritè enklizyon, done jenomik ki soti nan 348 pasyan yo te konsève epi yo te itilize pou analiz en ak yon swivi medyàn nan 4.6 ane. Ekip rechèch la te nonmen resous sa a Sidra-LUMC AC-ICAM: Yon kat ak gid pou entèraksyon iminitè-kansè-mikwobyom (Figi 1).

Klasifikasyon molekilè lè l sèvi avèk ICR

Kaptire yon seri makè iminitè jenetik pou siveyans kontinyèl kansè, ki rele konstan iminitè rejè (ICR), ekip rechèch la te optimize ICR lè li kondanse l nan yon panèl 20 jèn ki kouvri diferan kalite kansè, tankou melanom, kansè nan blad pipi, ak kansè nan tete. ICR te asosye tou ak repons imunoterapi nan yon varyete kalite kansè, ki gen ladan kansè nan tete.

Premyèman, chèchè yo valide siyati ICR kòwòt AC-ICAM la, lè l sèvi avèk yon apwòch ko-klasifikasyon ICR ki baze sou jèn yo pou klase kòwòt la an twa gwoup/subtip iminitè: ICR segondè (timè cho), ICR mwayen ak ICR ki ba (frèt). timè) (Figi 1b). Chèchè yo karakterize pwopagasyon iminitè ki asosye ak soustip molekilè konsansis (CMS), yon klasifikasyon kansè nan kolon ki baze sou transcriptom. kategori CMS yo enkli CMS1/iminitè, CMS2/kanonik, CMS3/metabolik ak CMS4/mesenchymal. Analiz te montre ke nòt ICR yo te korelasyon negatif ak sèten chemen selil kansè nan tout subtip CMS, ak korelasyon pozitif ak chemen imunosuppressive ak stromal yo te obsève sèlman nan timè CMS4.

Nan tout CMS, abondans nan selil asasen natirèl (NK) ak selil T yo te pi wo nan sous-tip iminitè segondè ICR, ak pi gwo varyasyon nan lòt sous-ensemble leukocyte (Figi 1c). Sou-tip iminitè ICR te gen diferan OS ak PFS, ak yon ogmantasyon pwogresif nan ICR soti nan ba rive segondè (Figi 1d), valide wòl nan pronostik nan ICR nan kansè kolorektal.

Figi 1. Konsepsyon etid AC-ICAM, siyati jèn ki gen rapò ak iminitè, subtip iminitè ak molekilè ak siviv.
ICR kaptire timè anrichi, selil T klonalman anplifye
Se sèlman yon minorite nan selil T ki enfiltre tisi timè yo te rapòte yo dwe espesifik pou antijèn timè (mwens pase 10%). Se poutèt sa, majorite nan selil T andedan-timè yo refere yo kòm selil T bystander (selil T bystander). Te korelasyon ki pi fò ak kantite selil T konvansyonèl yo ak TCR pwodiktif yo te obsève nan selil stromal ak subpopulations leukocyte (detekte pa RNA-seq), ki ka itilize pou estime subpopulations selil T (Figi 2a). Nan gwoup ICR yo (an jeneral ak klasifikasyon CMS), yo te obsève klonalite ki pi wo nan SEQ TCRs iminitè yo nan gwoup ICR-segondè ak CMS CMS1/iminitè (Figi 2c), ak pwopòsyon ki pi wo nan timè ICR-segondè. Sèvi ak transcriptom antye (18,270 jèn), sis jèn ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, ak CXCL10) yo te pami dis jèn yo ki asosye pozitivman ak TCR iminitè SEQ (Figi 2d). ImmunoSEQ TCR klonalite korelasyon pi fò ak pi fò jèn ICR pase korelasyon yo obsève lè l sèvi avèk timè-reponn CD8 + makè (Figi 2f ak 2g). An konklizyon, analiz ki pi wo a sijere ke siyati ICR a kaptire prezans nan timè anrichi, selil T klonalman anplifye epi li ka eksplike enplikasyon pronostik li yo.

Figi 2. Paramèt TCR ak korelasyon ak jèn ki gen rapò ak iminitè, iminitè ak subtip molekilè.
Konpozisyon mikrobyom nan tisi ki an sante ak kansè nan kolon
Chèchè yo te fè sekans 16S rRNA lè l sèvi avèk ADN ki soti nan timè matche ak tisi kolon an sante ki soti nan 246 pasyan (Figi 3a). Pou validation, chèchè yo te analize anplis done sekans jèn 16S rRNA ki soti nan yon lòt echantiyon timè 42 ki pa t matche ak ADN nòmal ki disponib pou analiz. Premyèman, chèchè yo te konpare abondans relatif flora ant timè matche ak tisi kolon an sante. Clostridium perfringens te ogmante siyifikativman nan timè yo konpare ak echantiyon an sante yo (Figi 3a-3d). Pa te gen okenn diferans enpòtan nan divèsite alfa (divèsite ak abondans nan espès nan yon echantiyon sèl) ant timè ak echantiyon ki an sante, epi yo te obsève yon rediksyon modès nan divèsite mikwòb nan timè ICR ki wo parapò ak timè ICR ki ba.
Pou detekte asosyasyon ki enpòtan nan klinik ant pwofil mikwòb yo ak rezilta klinik yo, chèchè yo te vize sèvi ak done sekans jèn 16S rRNA pou idantifye karakteristik mikrobyom ki predi siviv. Nan AC-ICAM246, chèchè yo te kouri yon modèl regression OS Cox ki te chwazi 41 karakteristik ak koyefisyan ki pa zewo (ki asosye ak risk mòtalite diferans), yo rele klasifikasyon MBR (Figi 3f).
Nan kowòt fòmasyon sa a (ICAM246), yon nòt MBR ki ba (MBR<0, MBR ki ba) te asosye ak yon risk siyifikativman pi ba nan lanmò (85%). Chèchè konfime asosyasyon ki genyen ant MBR ki ba (risk) ak OS pwolonje nan de kòwòt endepandan valide (ICAM42 ak TCGA-COAD). (Figi 3) Etid la te montre yon korelasyon solid ant koksi andogastric ak nòt MBR, ki te menm jan an nan timè ak tisi kolon an sante.

Figi 3. Mikwobyom nan timè ak tisi ki an sante ak relasyon ak ICR ak siviv pasyan yo.
Konklizyon
Apwòch milti-omik yo itilize nan etid sa a pèmèt deteksyon ak analiz apwofondi siyati molekilè repons iminitè a nan kansè kolorektal ak revele entèraksyon ki genyen ant mikrobyom ak sistèm iminitè a. Gwo twou san fon sekans TCR nan timè ak tisi ki an sante revele ke efè pronostik ICR ka akòz kapasite li pou pran timè-anrichi ak pètèt timè antijèn-espesifik klon selil T.

Lè yo analize konpozisyon mikrobyom timè lè l sèvi avèk sekans jèn 16S rRNA nan echantiyon AC-ICAM, ekip la te idantifye yon siyati mikrobyom (nòt risk MBR) ak gwo valè pronostik. Malgre ke siyati sa a te sòti nan echantiyon timè, te gen yon gwo korelasyon ant kolorektum ki an sante ak timè MBR nòt risk, sijere ke siyati sa a ka pran konpozisyon mikrobyom nan zantray pasyan yo. Lè yo konbine nòt ICR ak MBR yo, li te posib pou idantifye ak valide yon biomarker elèv milti-omik ki predi siviv nan pasyan ki gen kansè nan kolon. Ansanm done milti-omik etid la bay yon resous pou pi byen konprann byoloji kansè nan kolon epi ede dekouvri apwòch terapetik pèsonalize.

Referans:
Roelands, J., Kuppen, PJK, Ahmed, EI et al. Yon atlas entegre timè, iminitè ak mikrobyom kansè nan kolon. Nat Med 29, 1273–1286 (2023).