Nat Med | Yon apwòch milti-omics nan kat timè a entegre

Nat Med | Yon apwòch milti-omics nan kat entegre timè a, iminitè ak jaden flè microbes nan kansè nan kolon revele entèraksyon an nan mikrobi a ak sistèm iminitè a
Malgre ke biomarqueurs pou kansè nan kolon prensipal yo te etidye anpil nan dènye ane yo, règleman aktyèl klinik yo konte sèlman sou timè-lymph ne-metastaz rasanbleman ak deteksyon nan reparasyon ADN dezekilib (MMR) domaj oswa enstabilite mikrosatelit (MSI) (nan adisyon a tès estanda patoloji) pou detèmine rekòmandasyon tretman. Chèchè yo te note yon mank de asosyasyon ant ekspresyon jèn ki baze sou repons iminitè, Des microbes, ak stroma timè nan kansè nan genomic Atlas (TCGA) kolon kansè nan kolon ak siviv pasyan yo.

Kòm rechèch te pwogrese, karakteristik quantitative nan kansè nan kolon prensipal, ki gen ladan kansè nan selilè, iminitè, stromal, oswa nati microbes nan kansè nan, yo te rapòte yo siyifikativman correspond ak rezilta klinik, men gen toujou limite konpreyansyon yo genyen sou ki jan entèraksyon yo afekte rezilta pasyan yo.
Diseke relasyon ki genyen ant konpleksite fenotip ak rezilta, yon ekip chèchè ki soti nan Enstiti SIDRA nan rechèch medikal nan Katar dènyèman devlope ak valide yon nòt entegre (mikwoskò) ki idantifye yon gwoup pasyan ki gen bon pousantaj siviv pa konbine karakteristik mikrobi ak konstan iminitè rejè (ICR). Ekip la fè yon analiz jenomik konplè nan echantiyon fre nan frizè soti nan 348 pasyan ki gen kansè nan kolon prensipal, ki gen ladan sekans RNA nan timè ak matche tisi an sante kolon, tout sekans exome, gwo twou san fon reseptè T-selil ak 16S bakteri rRNA jèn sekans, splétée pa sekans antye tumè nan plis nan karakteristik nan plis karakteristik nan karakteristik. Etid la te pibliye nan Medsin Nature kòm "yon timè entegre, iminitè ak mikrobiòm Atlas nan kansè nan kolon".

Atik ki te pibliye nan Medsin Nature

AC-ICAM BECA

Chèchè yo te itilize yon platfòm jenomik orthogonal pou analize echantiyon timè fre jele ak matche tisi adjasan an sante kolon (pè timè-nòmal) soti nan pasyan ki gen yon dyagnostik istolojik nan kansè nan kolon san yo pa terapi sistemik. Baze sou sekans antye-exome (WES), RNA-Seq done kontwòl kalite, ak enklizyon kritè tès depistaj, done jenomik soti nan 348 pasyan yo te kenbe ak itilize pou analiz en ak yon medyàn swiv-up nan 4.6 ane. Ekip rechèch la te rele resous sa a SIDRA-LUMC AC-ICAM: Yon kat ak gid pou entèraksyon iminitè-kansè-Microbiome (Figi 1).

Klasifikasyon molekilè lè l sèvi avèk ICR

Kaptire yon seri modilè nan makè iminitè jenetik pou imunosurveilans kansè kontinyèl, ki rele konstan iminitè a nan rejè (ICR), ekip rechèch la optimize ICR a pa kondanse li nan yon panèl 20-jèn ki kouvri diferan kalite kansè, ki gen ladan melanom, kansè nan blad pipi, ak kansè nan tete. ICR te asosye tou ak repons imunoterapi nan yon varyete kalite kansè, ki gen ladan kansè nan tete.

Premyèman, chèchè yo valide siyati a ICR nan kòwòt la AC-ICAM, lè l sèvi avèk yon ICR jèn ki baze sou ko-klasifikasyon apwòch klasifye kòwòt la nan twa grap/iminitè subtip: segondè ICR (timè cho), mwayen ICR ak ba ICR (timè frèt) (Figi 1B). Chèchè yo te karakterize tandans iminitè ki asosye avèk subtip konsansis molekilè (CMS), yon klasifikasyon ki baze sou transkriptòm nan kansè nan kolon. Kategori yo CMS enkli CMS1/iminitè, CMS2/kanonyal, CMS3/metabolik ak CMS4/mesenchymal. Analiz te montre ke nòt ICR yo te negatif Koehle ak sèten chemen selil kansè nan tout subtip CMS, ak korelasyon pozitif ak imunosupresif ak stromal ki gen rapò ak wout yo te obsève sèlman nan timè CMS4.

Nan tout CMS, abondans nan asasen natirèl (NK) selil ak T selil sou -gwoup te pi wo nan ICR segondè subtypes iminitè, ak pi gwo variabilité nan lòt leykosit sou -gwoup (Figi 1C) .ICR iminitè subtypes te gen diferan eksplwatasyon ak PFS, ak yon ogmantasyon pwogresis nan ICR soti nan ki ba nan segondè (Figi 1), valab nan pri yo.

Figi 1. AC-ICAM etid konsepsyon, iminitè ki gen rapò ak siyati jèn, iminitè ak molekilè subtip ak siviv.
ICR kaptire timè-anrichi, klonal anplifye selil T
Se sèlman yon minorite nan selil T enfiltre tisi timè yo te rapòte yo dwe espesifik pou antèn timè (mwens pase 10%). Se poutèt sa, majorite nan andedan-timè selil T yo refere yo kòm spectateur T selil (spectateur T selil). Te korelasyon ki pi fò ak kantite selil T konvansyonèl ak TCR pwodiktif obsève nan selil stromal ak subpopulasyon leykosit (detekte pa RNA-seq), ki ka itilize yo estime subpopulasyon selil T (Figi 2A). Nan grap yo ICR (an jeneral ak CMS klasifikasyon), yo te klonalite ki pi wo nan iminitè SEQ TCRs obsève nan ICR-segondè a ak CMS subtip CMS1/gwoup iminitè (Figi 2C), ak pwopòsyon ki pi wo nan ICR-wo timè. Sèvi ak transkriptòm an antye (18,270 jèn), sis jèn ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, ak CXCL10) te nan mitan dis nan tèt jèn pozitivman ki asosye ak TCR iminitè SEQ klonalite (Figi 2D). Immunoseq TCR klonalite Koehle plis fòtman ak pi jèn ICR pase korlasyon yo obsève lè l sèvi avèk timè-reponn CD8+ makè (Figi 2F ak 2G). An konklizyon, analiz ki anwo a sijere ke siyati ICR la kaptire prezans nan timè-rich, klonal anplifye selil T epi yo ka eksplike enplikasyon pronostik li yo.

Figi 2. TCR mesures ak korelasyon ak iminitè ki gen rapò ak jèn, iminitè ak molekilè subtip.
Konpozisyon Microbiome nan tisi ki an sante ak kansè nan kolon
Chèchè yo te fè 16S rRNA sekans lè l sèvi avèk ADN extrait soti nan matche timè ak tisi kolon an sante soti nan 246 pasyan (Figi 3A). Pou validasyon, chèchè yo Anplis de sa analize 16S rRNA done sekans jèn ki sòti nan yon lòt 42 echantiyon timè ki pa t 'gen matche ADN nòmal ki disponib pou analiz. Premyèman, chèchè yo te konpare abondans relatif nan Flora ant timè matche ak tisi kolon an sante. Clostridium perfringens te siyifikativman ogmante nan timè yo konpare ak echantiyon yo an sante (Figi 3A-3D). Pa te gen okenn diferans siyifikatif nan divèsite alfa (divèsite ak abondans nan espès nan yon sèl echantiyon) ant timè ak echantiyon sante, ak yon rediksyon modès nan divèsite microbes te obsève nan ICR-wo timè relatif nan ICR-ki ba timè.
Pou detekte asosyasyon klinik ki enpòtan ant Des microbes ak rezilta klinik, chèchè yo ki vize yo sèvi ak 16S rRNA jèn sekans done yo idantifye karakteristik mikrobi ki predi siviv. Nan AC-ICAM246, chèchè yo te fè yon modèl retou annaryè OS Cox ki te chwazi 41 karakteristik ak koefisyan ki pa zewo (ki asosye avèk risk mòtalite diferans), ki rele MBR klasifikasyon (Figi 3F).
Nan kòwòt fòmasyon sa a (ICAM246), yo te yon nòt ki ba MBR (MBR <0, ki ba MBR) ki asosye avèk yon risk siyifikativman pi ba nan lanmò (85%). Chèchè konfime asosyasyon ki genyen ant MBR ki ba (risk) ak eksplwatasyon pwolonje nan de endepandamman valide koort (ICAM42 ak TCGA-chape). (Figi 3) Etid la te montre yon korelasyon fò ant endogastric Cocci ak nòt MBR, ki te menm jan an nan timè ak tisi kolon an sante.

Figi 3. Microbiome nan timè ak tisi ki an sante ak relasyon an ak ICR ak siviv pasyan yo.
Konklizyon
Apwòch la milti-omik yo itilize nan etid sa a pèmèt deteksyon apwofondi ak analiz de siyati a molekilè nan repons iminitè a nan kansè nan kolon ak revele entèraksyon ki genyen ant mikrobi a ak sistèm iminitè a. Deep TCR sekans nan tisi timè ak an sante revele ke efè a pronostik nan ICR ka rive akòz kapasite li nan pran timè-rich epi pètèt timè antigen-espesifik klon selil T.

Pa analize konpozisyon microbiome timè lè l sèvi avèk 16S rRNA jèn sekans nan AC-ICAM echantiyon, ekip la idantifye yon siyati mikrobi (MBR risk nòt) ak valè pronostik fò. Malgre ke yo te siyati sa a sòti nan echantiyon timè, te gen yon korelasyon fò ant corectum an sante ak timè nòt risk MBR, sijere ke siyati sa a ka pran konpozisyon an mikwòb nan zantray nan pasyan yo. Pa konbine nòt yo ICR ak MBR, li te posib yo idantifye ak valide yon biomarqueur elèv milti-omik ki predi siviv nan pasyan ki gen kansè nan kolon. Done milti-omik etid la bay yon resous pou pi byen konprann byoloji kansè nan kolon epi ede dekouvri apwòch pèsonalize ki ka geri ou.

Referans:
Roelands, J., Kuppen, PJK, Ahmed, Ei et al. Yon timè entegre, iminitè ak mikrobiòm nan kansè nan kolon. Nat Med 29, 1273-1286 (2023).