中文网站
Nat Med | Yon apwòch milti-omik pou trase katografi entegre timè, sistèm iminitè ak mikwòb kansè kolorektal la revele entèraksyon mikwobyòm lan ak sistèm iminitè a.
Malgre ke yo te etidye byomarkè pou kansè kolon prensipal yo anpil nan dènye ane yo, gid klinik aktyèl yo sèlman baze sou estadifikasyon timè-ganglion lenfatik-metastaz ak deteksyon domaj reparasyon erè enkòpore ADN (MMR) oswa enstabilite mikrosatelit (MSI) (anplis tès patoloji estanda) pou detèmine rekòmandasyon tretman. Chèchè yo te remake yon mank asosyasyon ant repons iminitè ki baze sou ekspresyon jèn, pwofil mikwòb, ak estwòm timè nan gwoup kansè kolorektal Atlas Jenòm Kansè (TCGA) ak siviv pasyan yo.
Tank rechèch la ap pwogrese, yo rapòte ke karakteristik kantitatif kansè kolorektal prensipal la, tankou nati selilè, iminitè, stromal, oswa mikwòb kansè a, gen yon korelasyon siyifikatif ak rezilta klinik yo, men toujou gen yon konpreyansyon limite sou fason entèraksyon yo afekte rezilta pasyan yo.
Pou analize relasyon ki genyen ant konpleksite fenotipik la ak rezilta a, yon ekip chèchè ki soti nan Enstiti Rechèch Medikal Sidra nan Katar fèk devlope epi valide yon nòt entegre (mICRoScore) ki idantifye yon gwoup pasyan ki gen bon pousantaj siviv lè yo konbine karakteristik mikwobyòm ak konstan rejè iminitè (ICR). Ekip la te fè yon analiz jenomik konplè sou echantiyon fre nan frizè ki soti nan 348 pasyan ki gen kansè kolorektal prensipal, ki gen ladan sekans ARN timè yo ak tisi kolorektal ki an sante ki koresponn, sekans ègzòm konplè, sekans reseptè selil T pwofon ak jèn rRNA bakteri 16S, konplete pa sekans jenòm timè konplè pou karakterize mikwobyòm nan pi byen. Etid la te pibliye nan Nature Medicine kòm "Yon atlas entegre timè, iminitè ak mikwobyòm kansè kolon".
Atik pibliye nan Nature Medicine
Apèsi sou AC-ICAM
Chèchè yo te itilize yon platfòm jenomik ortogonal pou analize echantiyon timè fre nan frizè epi yo te matche tisi kolon ki an sante adjasan (pè timè-nòmal) ki soti nan pasyan ki gen yon dyagnostik istolojik kansè nan kolon san terapi sistemik. Baze sou sekansaj ègzòm konplè (WES), kontwòl kalite done RNA-seq, ak tès depistaj kritè enklizyon, done jenomik ki soti nan 348 pasyan yo te konsève epi yo te itilize pou analiz en ak yon swivi medyàn 4.6 ane. Ekip rechèch la te rele resous sa a Sidra-LUMC AC-ICAM: Yon kat ak gid pou entèraksyon iminitè-kansè-mikwobyòm (Figi 1).
Klasifikasyon molekilè lè l sèvi avèk ICR
Ekip rechèch la te kaptire yon seri modilè makè jenetik iminitè pou siveyans iminitè kansè kontinyèl, yo rele sa konstan rejè iminitè (ICR), epi yo te optimize ICR a lè yo te kondanse li nan yon panèl 20 jèn ki kouvri diferan kalite kansè, tankou melanom, kansè nan blad pipi, ak kansè nan tete. Yo te asosye ICR tou ak repons iminoterapi nan yon varyete kalite kansè, tankou kansè nan tete.
Premyèman, chèchè yo te valide siyati ICR gwoup AC-ICAM lan, lè l sèvi avèk yon apwòch ko-klasifikasyon ki baze sou jèn ICR pou klase gwoup la an twa gwoup/sou-tip iminitè: ICR wo (timè cho), ICR mwayen ak ICR ba (timè frèt) (Figi 1b). Chèchè yo te karakterize tandans iminitè ki asosye avèk sou-tip molekilè konsansis (CMS), yon klasifikasyon kansè nan kolon ki baze sou transkriptòm. Kategori CMS yo te enkli CMS1/iminitè, CMS2/kanonik, CMS3/metabolik ak CMS4/mezenkimal. Analiz la te montre ke nòt ICR yo te gen yon korelasyon negatif ak sèten chemen selil kansè nan tout sou-tip CMS yo, epi korelasyon pozitif ak chemen imunosupresif ak chemen ki gen rapò ak stromal yo te obsève sèlman nan timè CMS4 yo.
Nan tout CMS yo, abondans selil asasen natirèl (NK) ak sou-gwoup selil T yo te pi wo nan sou-tip ICR ki gen sistèm iminitè wo, ak pi gwo varyabilite nan lòt sou-gwoup lekosit yo (Figi 1c). Sou-tip iminitè ICR yo te gen diferan OS ak PFS, ak yon ogmantasyon pwogresif nan ICR soti nan ba rive nan wo (Figi 1d), sa ki valide wòl pronostik ICR nan kansè kolorektal.
Figi 1. Desen etid AC-ICAM, siyati jèn ki gen rapò ak sistèm iminitè a, soutip iminitè ak molekilè ak siviv.
ICR kaptire selil T ki rich ak timè, ki anplifye klonalman.
Se sèlman yon minorite selil T ki enfiltre tisi timè yo rapòte ki espesifik pou antijèn timè (mwens pase 10%). Se poutèt sa, majorite selil T intra-timè yo refere yo kòm selil T espektatè (selil T espektatè). Korelasyon ki pi fò ak kantite selil T konvansyonèl ki gen TCR pwodiktif yo te obsève nan soupopilasyon selil stromal ak lekosit (detekte pa RNA-seq), ki ka itilize pou estime soupopilasyon selil T yo (Figi 2a). Nan gwoup ICR yo (klasifikasyon jeneral ak CMS), pi gwo klonalite TCR SEQ iminitè yo te obsève nan gwoup ICR-wo ak soutip CMS1/iminitè yo (Figi 2c), ak pi gwo pwopòsyon timè ICR-wo. Lè w sèvi ak tout transkriptòm nan (18,270 jèn), sis jèn ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, ak CXCL10) te pami dis premye jèn ki pozitivman asosye ak klonalite SEQ iminitè TCR (Figi 2d). Klonalite TCR ImmunoSEQ la te korele pi fò ak pifò jèn ICR yo pase korelasyon yo obsève lè l sèvi avèk makè CD8+ ki reponn a timè (Figi 2f ak 2g). An konklizyon, analiz ki anwo a sijere ke siyati ICR a kaptire prezans selil T ki rich ak timè, anplifye klonalman e li ka eksplike enplikasyon pronostik li yo.
Figi 2. Metrik TCR ak korelasyon avèk jèn ki gen rapò ak sistèm iminitè a, soutip iminitè ak molekilè yo.
Konpozisyon mikwobyòm nan tisi ki an sante ak kansè nan kolon
Chèchè yo te fè sekansaj 16S rRNA lè l sèvi avèk ADN ki te ekstrè nan tisi timè ak tisi kolon ki an sante nan 246 pasyan (Figi 3a). Pou validasyon, chèchè yo te analize tou done sekansaj jèn 16S rRNA ki soti nan 42 echantiyon timè anplis ki pa t gen ADN nòmal ki koresponn ki disponib pou analiz. Premyèman, chèchè yo te konpare abondans relatif flora ant timè ki koresponn ak tisi kolon ki an sante. Clostridium perfringens te ogmante siyifikativman nan timè yo konpare ak echantiyon ki an sante yo (Figi 3a-3d). Pa te gen okenn diferans siyifikatif nan divèsite alfa (divèsite ak abondans espès nan yon sèl echantiyon) ant echantiyon timè ak echantiyon ki an sante, epi yo te obsève yon rediksyon modès nan divèsite mikwòb nan timè ki gen ICR wo parapò ak timè ki gen ICR ba.
Pou detekte asosyasyon klinikman enpòtan ant pwofil mikwòb ak rezilta klinik yo, chèchè yo te vize itilize done sekansaj jèn 16S rRNA pou idantifye karakteristik mikwobyòm ki predi siviv. Nan AC-ICAM246, chèchè yo te fè yon modèl regresyon OS Cox ki te chwazi 41 karakteristik ak koyefisyan ki pa zewo (ki asosye avèk risk mòtalite diferansyèl), yo rele klasifikatè MBR (Figi 3f).
Nan gwoup fòmasyon sa a (ICAM246), yon nòt MBR ki ba (MBR < 0, MBR ba) te asosye avèk yon risk lanmò siyifikativman pi ba (85%). Chèchè yo te konfime asosyasyon ki genyen ant MBR ki ba (risk) ak OS pwolonje nan de gwoup ki valide endepandamman (ICAM42 ak TCGA-COAD). (Figi 3) Etid la te montre yon korelasyon solid ant koksi andogastrik ak nòt MBR yo, ki te sanble nan timè ak tisi kolon ki an sante.
Figi 3. Mikwobyòm nan tisi timè ak tisi ki an sante epi relasyon ki genyen ant ICR ak siviv pasyan an.
Konklizyon
Apwòch milti-omik ki itilize nan etid sa a pèmèt deteksyon ak analiz apwofondi sou siyati molekilè repons iminitè a nan kansè kolorektal epi li revele entèraksyon ki genyen ant mikwobyòm nan ak sistèm iminitè a. Sekansaj TCR pwofon nan tisi timè ak tisi ki an sante te revele ke efè pronostik ICR a ka akòz kapasite li pou kaptire klon selil T ki rich nan timè e petèt espesifik pou antijèn timè.
Lè yo analize konpozisyon mikwobyòm timè a lè l sèvi avèk sekans jèn 16S rRNA nan echantiyon AC-ICAM, ekip la te idantifye yon siyati mikwobyòm (nòt risk MBR) ki gen yon gwo valè pronostik. Malgre ke siyati sa a te sòti nan echantiyon timè, te gen yon gwo korelasyon ant kolorektum ki an sante ak nòt risk MBR timè a, sa ki sijere ke siyati sa a ka kaptire konpozisyon mikwobyòm entesten pasyan yo. Lè yo konbine nòt ICR ak MBR yo, li te posib pou idantifye ak valide yon byomarkè elèv milti-omik ki predi siviv nan pasyan ki gen kansè nan kolon. Ansanm done milti-omik etid la bay yon resous pou pi byen konprann byoloji kansè nan kolon epi ede dekouvri apwòch terapetik pèsonalize.
Dat piblikasyon: 15 jen 2023
Paramèt konfidansyalite